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肺癌免疫治疗仍是今年大会的热门话题

发布时间:2019-06-11 20:37:57 已有: 人阅读

  原标题:肺癌免疫治疗仍是今年大会的热门线 年诺贝尔生物医学奖颁发给癌症的免疫疗法,将免疫治疗推向新的。许多临床试验发现,免疫治疗在肺癌综合治疗方面的地位逐渐提高,未来精准免疫疗法,将发挥更重要的作用。近几年,肺癌免疫治疗是ASCO年会的热门线 年是中国免疫治疗元年,今年免疫治疗已取得丰硕成果。

  前者是指利用肿瘤抗原的免疫原性,采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答; 而被动免疫治疗是予机体输注外源性的免疫效应物质,包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等,由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。

  也就是说,PD⁃1是一种在T细胞被诱导后(成熟T细胞)表达的蛋白,其配体包括PD⁃L1及PD⁃L2,其中PD⁃L1主要表达在肿瘤细胞,PD⁃L1与PD⁃1结合促使ITSM 结构域中的酪氨酸磷酸化,引起下游PI3K及Syk 的级联去磷酸化,进而抑制下游ERK及AKT等通路活化,抑制T细胞活化所需的细胞因子和基因转录翻译,达到负向调节T细胞活性的作用。

  批准用于治疗晚期转移性鳞状非小细胞肺癌患者,适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。CFDA批准用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC患者。

  2018年6月15日,国家药品监督管理局正式批准PD-1单抗纳武利尤单抗在中国上市,用于EGFR/ALK阴性的NSCLC二线治疗。本次获批是基于吴一龙教授牵头的Checkmate-078研究,在以中国为主的东亚人群中探索纳武利尤单抗与多西他赛相比,结果显示,使用纳武利尤单抗生存获益显著,与化疗相比ORR为17% vs 4%,mPFS均为2.8个月,mOS为12个月 vs 9.6个月,降低死亡风险32%。无论PD-L1表达与否,所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益。

  纳武利尤单抗+含铂化疗优于单纯化疗治疗PD-L1<1%的NSCLC患者。在2018年ASCO大会上公布了CheckMate-227 Ib的研究结果,纳入550例初治的、PD-L1<1%、没有EGFR/ALK敏感突变的晚期NSCLC,按1:1:1随机分配至纳武利尤单+伊匹木单抗(n=187)、纳武利尤单+化疗(n=177)或单纯化疗组(n=186)。

  主要观察三组治疗方案在未经治疗的NSCLC患者疗效对比,以及根据肿瘤突变负荷(TMB)状态进行分层的亚组分析。结果显示,与化疗组相比,纳武利尤单+化疗组的ORR、缓解持续时间(DOR)、PFS以及1年PFS率均有优势。而纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的ORR为25.1%,低于纳武利尤单+化疗组的36.7%,但DOR长达18.0个月,PFS为4.4个月,1年PFS率为29%。

  同时分析TMB的变化。在TMB<10mut/Mb的人群中,三组的一年PFS率和ORR均无统计学差异;但在TMB≥10mut/Mb的人群中,纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的一年PFS率为45%,纳武利尤单抗+化疗组为27%,显著长于化疗组的8%。提示TMB也许可以作为IO联合化疗进行人群筛选的生物标志物。

  帕博丽珠单抗( Pembrolizumab) 作为 PD-1 的另 一种人源化单抗也广泛应用于临床,Pembrolizumab是第二个显著优于标准单药化疗的检查点。

  用于表达 PD-L1、含铂方案治疗后进展的转移性非小细胞肺癌;晚期(转移性)NSCLC,特别是有PD⁃L1表达的人群[肿瘤比例评分(tumor proportion scores,TPS)≥1%],同时在高表达人群中(TPS≥50%)其疗效显著优于 TPS≥1%的人群。

  已有的免疫联合化疗药物中,针对鳞癌患者大多选择白蛋白紫杉醇,对于腺癌患者则偏向培美曲塞。研究显示,相比于安慰剂联合化疗,Pembrolizumab 联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以显著提高患者的ORR,延长患者 PFS 和 OS。

  患者的 TPS 评分均可以从派姆单抗联合化疗中获益,PD-L1 表达高的患者获益越明显。FDA 于2018年 10 月 30 日正式批准 Pembrolizumab 联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗用于晚期鳞状 NSCLC 一线治疗,且不需考虑PD-L1表达水平。

  帕博利珠单抗单药二线%晚期SCLC疗效可期。KEYNOTE-158:在107例既往治疗失败或进展或对标准治疗不耐受的SCLC患者中,PD-L1阳性42例(39%),PD-L1阴性50例(47%)。中位随访10.1个月。结果显示,整体人群ORR为18.7%,其中PD-L1阳性患者mOS为14.9个月,ORR为35.7%,阴性患者mOS为5.9个月,ORR为6%,安全性与瘤种治疗情况相当,主要包括疲劳、瘙痒、甲减、食欲下降、恶心等。

  KEYNOTE-189研究是帕博利珠单抗联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的首个III期研究(摘要号9013),基于该研究结果,我国国家药品监督管理局(NMPA)批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物用于一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的转移NSCLC。

  方法是符合条件的患者按2:1的比例,随机分配接受帕博利珠单抗(n=410)或安慰剂(n = 206)+培美曲塞和卡铂或顺铂4周期治疗,随后可接受最长35周期的帕博利珠单抗或安慰剂治疗以及培美曲塞维持治疗。化疗组患者疾病进展后,可交叉至帕博利珠单抗组接受治疗。收集研究后患者接受的抗癌治疗情况及患者结局。PFS2定义为患者从随机分组到2线治疗后疾病进展(根据研究者评判)或死亡的时间,以先发生者为准。数据截止日期为2018年9月21日。

  帕博利珠单抗联合化疗组中有45%的患者接受了2线或以上治疗,安慰剂联合化疗组有59%的患者接受了2线%为免疫治疗)。一线接受帕博利珠单抗联合化疗患者的PFS2较安慰剂联合化疗组更长(中位PFS2为17.0个月对9.0个月;HR 0.49,95% CI 0.40-0.59,P0.00001)。

  PD-L1是PD-1 的配体,可在多种上皮细胞和造血细胞中表达。在肿瘤微环境中,PD-1/PD-L1 信号通路激活可使 T 细胞免疫效应降低,介导肿瘤免疫逃逸, 促进肿瘤生长。

  2016 年 10 月被 FDA 批准用于二线治疗转移性非小细胞肺癌适应患者包括经过铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展,具有 EGFR 或 ALK 基因异常,经靶向治疗后无效的患者。Atezolizumab 联合化疗可降低晚期鳞癌的疾病进展或死亡风险。

  2018年ASCO大会报道了IMpower131中B组和C组两组对比的相关结果。中位随访17.1个月,结果显示,B组对比C组显示出mPFS明显获益(6.3个月vs 5.6个月),1年PFS率为24.7% vs 12%,疾病进展风险降低29%。整体分析,PD-L1阳性患者mPFS优于表达阴性患者,高表达者为10.1个月,低表达者为6个月,表达阴性者仅为5.7个月。

  12个月时两组OS率基本相同,但在24个月时,两组曲线%,显示出联合免疫治疗的疗效呈现持续作用。分层分析发现,PD-L1高表达患者mOS长达23.6个月,低表达以及表达阴性患者则分别为12.4个月和13.8个月。

  IMpower150研究证实,Atezolizumab联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗的四药豪华方案,较含铂双药化疗+贝伐珠单抗的三药方案,显著延长了患者的mPFS及mOS,达到了研究终点,四药组的mOS是19.8个月,三药组的mOS是14.9个月。无论患者PD-L1表达状态如何,以及对于有EGFR/ALK阳性的非鳞NSCLC患者,这一新的组合方案均可让患者获益。

  目前TKO组合几乎以压倒性(technical knock⁃out)的优势占据免疫治疗市场。

  美国 FDA 于 2018 年 2 月批准了 Durvalumab 用于放化疗后未进展的Ⅲ期不可切除 NSCLC 患者,以降低患者出现疾病进展或死亡的风险。

  CTLA-4 是最早的免疫检查点,应用于临床中具有代表性的为依普利单抗 (Ipilimumab)及 Tremelimemab(曲美力单抗)。

  依普利单抗是针对CTLA-4的一种单克隆抗体。正常情况下T细胞激活后可表达CTL-4,后者与同样表达T细胞表面的CD28分子竞争性结合位于抗原呈递细胞(antigen presenting cells, APC)表面的B7家族免疫分子,从而抑制B7家族分子与CD28的结合效率,进而影响T细胞的活化,最终降低细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤效力。

  生物标志物 ( biomarker) 有助于肺癌免疫治疗筛选获益人群,但目前临床缺乏特异指标,与疗效的相关性并不高。

  TMB 检测金标准是 WES 测序( 全外显子组测序技术) ,对≥30Mb 的 CDS 区域( 蛋白质编码区,外显子) 序列中的突变数量进行统计分析与计算。更好的方法正在探索中。

  PD-L1 和 TMB 是两个相对独立的疗效预测标志物,是否可以联合使用来预测疗效也是一个重要的问题。

  有趣地是,近年来将对检查点免疫疗法起反应的称为“热”肿瘤,可能被T细胞识别和渗透;而对免疫疗法有抗性的称为“冷”肿瘤,亟待开发针对“冷”肿瘤的更有效的策略。

  耶鲁大学的CRI调查员Susan Kaech博士揭示了一种潜在的有希望的方法,涉及通过CD40和CSF-1R途径靶向巨噬细胞。这种激活CD40途径和抑制CSF-1R的双重治疗能够减少免疫抑制巨噬细胞的数量并增加抗肿瘤炎性巨噬细胞的数量,从而能够将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤,增强T细胞活性和肿瘤消除。这种方法还可能与检查点免疫疗法相结合,甚至可以进一步提高T细胞攻击癌细胞的能力。

  另外,耶鲁大学的CRI调查员Susan Kaech博士通过激活CD40途径和抑制CSF-1R的双重治疗能够减少免疫抑制巨噬细胞的数量并增加抗肿瘤炎性巨噬细胞的数量,从而能够将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤,增强T细胞活性和肿瘤消除。这种方法还可能与检查点免疫疗法相结合,甚至可以进一步提高T细胞攻击癌细胞的能力。

  肿瘤瘤苗是将肿瘤抗原和某些类型的佐剂整合在一起,导入患者体内,克服肿瘤引起的免疫抑制状态,增强免疫原性,激活患者自身的免疫系统, 诱导机体细胞免疫和体液免疫应答,从而达到控制或清除肿瘤的目的,是一种主动免疫治疗方法。

  在许多前临床试验证实基因修饰的分泌免疫调节性细胞因子的自体肿瘤细胞能诱导抗肿瘤免疫。 这些调节性细胞因子中,GM-CSF被证明是诱导抗肿瘤免疫最有效能的一种。早期的临床试验发现,NSCLC 患者应用分泌 GM-CSF 自体瘤细胞(GVAX)获得了令人鼓舞的初步结果。

  是治疗、基因修饰、异基因细胞疫苗。其由4个NSCLC细胞株(2个 腺癌、1个大细胞癌和1个鳞癌)组成,由转化生长因子β2(TGF-β2)反义质粒转染,然后扩大,该疫苗由CTL 反应增强导致TGF-β2 mRNA 表达的肿瘤细胞产生抑制免疫反应的激活来抑制NSCLC。Belagenpumatucel-L 是治疗性疫苗,主要用于初始治疗后的维持治疗。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验,纳入270例 Belagenpumatucel-L 组患者和262例安慰剂组患者。结果表明,Belagenpumatucel-L 对中位生存期及无进展生存期无明 显影响,但耐受性良好,无严重安全问题,对于癌症的维持性治疗非常有利。

  MUC1是一种糖蛋白,通常在肺、胃、肠、眼和其 他器官上皮细胞表面表达;在肺癌中可过度表达,60%~70% NSCLC表达 MUC1抗原。MUC1可促进肿瘤细胞生长、存活和转移,其在细胞表面高表达,释放的胞外结构域具有免疫抑制特性以及抗粘连活性,可防止细胞黏附及促进转移。许多因素使MUC1成为免疫治疗的良好靶点, 包括高水平的细胞表面表达、表面抗原和异常糖基化。

  ① Tecemotide(L-BLP25),该冻干脂质体产品组合是1个含 25个氨基酸的肽(BLP-25),单磷酰脂质A(MPL) 和3种脂类,是靶向MUC1核心肽的多肽疫苗。在一项III期临床试验中证实,Tecemotide 对中位生存期无影响,而接受同步放化疗时,可显著延长中位生存期。

  ② 另一种疫苗TG4010,基于1个重组改良型痘苗病毒安卡拉株(MVA),是一种靶向 MUC1的重组病毒疫苗,同时编码白介素2(IL-2),目的在于克服肿瘤相关 MUC1对 T 细胞反应的抑制作用。临床试验结果显示,TG4010联合一线化疗的晚期非小细胞肺癌患者,6个月无进展生存率为43.2%,超过40%的目标,生活质量也不下降,还可显著改善中位无进展生存期。

  是表皮生长因子(EGF)和来自脑膜 炎奈瑟菌的 P64K 重组蛋白进行化学共轭所形成的化合物。在肿瘤细胞中 EGFR 的过表达与增殖失控、血管生 成、抗凋亡信号、转移、侵袭相关。EGFR 及其下游递质已被确定为重要的治疗目标。

  CIMAvax-EGF 由古巴独立开发制备,其临床研究始于1995 年哈瓦那的医学外科研究中心,迄今为止共有超过1500 例晚期癌症患者参与了该疫苗的试验。CIMAvax-EGF 已被批准为ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者维持治疗的药物。

  在一项多中心的Ⅲ期临床试验中,405 例 NSCLC 患者在接受 4 ~6 周期的化疗后,按照 2∶1 随机分为疫苗组 (两个三角肌和两个臀部,每 2 周注射 1 次,前 4 次为诱导期,之后为每月 1 次的维持期,接种前72 h给予低剂量环磷酰胺) 和对照组 (最佳支持治 疗)。

  主要终点是总生存期,而次要终点是血清 EGF 浓度、免疫原性和安全性的评估。结果显示,CIMAvax-EGF 在高 EGF 浓度患者的总体生存时间和培美曲塞、多西紫杉醇或厄洛替尼的维持治疗相当: 疫苗组的平均生存期为10.8个月,5 年生存率为 14.4%,良好的抗体应答者(GAR)平均生存期为 14.9个月; 对照组为 8.9 个月,5 年生存率为 7.9%,生存差异显著。其中,接受 4 次以上注射的中位生存期为 12.4 个月,而只注射 1 次的仅有 9.4个月。

  是靶向GM3 神 经 节 苷 脂(GM3 ganglioside,NeuGcGM3)肿瘤相关的抗独特型疫苗, 原名1E10。NeuGc 是在细胞外膜发现的鞘糖脂家族, 参与细胞信号传导、免疫反应的调节以及癌症的发展。NeuGcGM3被称为是人类NSCLC的肿瘤抗原,可用于中晚期肺癌潜在的主动免疫治疗。

  重组细胞因子类,尤其是重组 人 IL-2 是第一个在 NSCLC 患者中研究的免疫治疗剂,IL-2 是T细胞生长因子,能够通过活化T 细胞刺激抗肿瘤免疫反应。

  该治疗方法的关键在于筛选具有肿瘤特异性杀伤作用的效应细胞,对靶细胞,即肿瘤细胞产生致命的杀伤 力。现阶段过继免疫治疗主要应用有淋巴因子激活的杀伤细胞、树突状细胞(DC)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIC)、自然杀伤细胞(NK)、 细胞因子诱导的杀伤细胞( cytokine-induced killer,CIK)、细胞毒 T 淋巴细胞等。

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